筋疾患のいろいろ その3


U.筋原性疾患(myopathies)

B.ベッカー型筋ジストロフィー(Becker muscular dystrophy: BMD)
 X(性)連鎖劣性遺伝をとり、デュシェンヌ型に臨床症状は似るが、15歳をすぎても歩行可能な軽症例につけられた臨床診断名です。分子遺伝学はこの「軽症」の理由をみごとに説明しました。ベッカー型ではジストロフィン蛋白はまがりなりにも産生されていて、それが筋の変性を防いでいるのです。ですから症状が軽いのです。

a.病因、病態、病理
 ベッカー型の遺伝子座もデュシェンヌ型と同じように、Xp21にあります。デュシェンヌ型と同じように、ジストロフィン遺伝子の欠失が最も多く、患者の約60%にみられます。デュシェンヌ型と異なり、欠失部には3塩基の読みのずれがありません(in frame deletion)。そのために分子量は427kDより小さく、量的には少ないがジストロフィン蛋白は生成されるのです。遺伝子が重複の場合は分子量は大きくなります。また分子量は変わらず、量的に少ないものもあります。
  筋生検では筋線維の大小不同、壊死・再生など筋ジストロフィーの所見を備えています。ただし、デュシェンヌ型より一般に軽く、多くの肥大線維を含んでいます。ジストロフィン染色をすると筋線維膜はまだらで薄く(patchy and faint)染まります(図12)。ジストロフィン蛋白量はWesternブロットで測定すると正常よりは量的に減っています。
図12: ベッカー型筋ジストロフィーの免疫組織化学的染色 ジストロフィン抗体で染色すると、ベッカー型ではジストロフィンがまだらではあるが、明らかに存在する。デュシェンヌ型(図7参照)のように完全欠損ではない。
図12: ベッカー型筋ジストロフィーの免疫組織化学的染色
b.臨床症状
 デュシェンヌ型:ベッカー型の頻度はは3:1と教科書的にはいわれていました。ジストロフィンテストにより、高クレアチンキナーゼ(CK)血症のみで見いだされたような軽症患者も見いだされ、さらに肢帯型筋ジストロフィーと診断された患者の中からも本症が見いだされ、その頻度は予想より高いことが明らかにされています。わたしたちの研究室ではデュシェンヌ型:ベッカー型=2:1となっています。。
 デュシェンヌ型に似たような強い症状のものから、成人発症までと幅があります。中には成人まで全く症状がない人もまれではないようです。筋力低下は躯幹近位筋が好んで侵され、歩行、起立に関する異常が最も多いこともデュシェンヌ型に似ています。中には大腿四頭筋が強く侵され、四頭筋ミオパチー(quadriceps myopathy)の診断を受けることもあります。歩行可能例ではしばしばふくらはぎに筋痛を訴えます。筋力低下はないけれど筋痛が主症状で、検査したらベッカー型だったという例もまれではありません。ふくらはぎにはほとんど例外なく仮(偽)性肥大があります(図13)。まれですがベッカー型には四肢筋の罹患に先行して心肥大、心不全を来たすことがあるので、心臓の定期的チェックが重要といわれています。
図13:ベッカー型筋ジストロフィー 17歳男性。ベッカー型では15歳をすぎても歩行可能なのが特徴である。
大腿、上腕筋など近位筋と肩の周囲の筋が萎縮している。ふくらはぎに偽性肥大がある。
図13:ベッカー型筋ジストロフィー

c.治療
前記のデュシェンヌ型と同じで、本症に特別効く薬はありません。症状のところで述べたように、心症状が早期よりみられる人がまれにあるので、定期的な心機能検査(心電図、心エコー)が必要です。

C.エメリ・ドレフュス(Emery-Dreifuss)型筋ジストロフィー
a.病因、病態、病理
 X連鎖劣性遺伝と常染色体優性遺伝があります。日本ではX連鎖劣性遺伝の方の報告が多いようです。
 X連鎖劣性遺伝ではX染色体長腕(Xq28)に遺伝子座があり、最近その遺伝子がクローニングされました。またその遺伝子産物はエメリン(emerin)と命名され、6個のエクソンからなる2,147塩基からなる蛋白で、threonine phosophokinaseという酵素に似ています。その蛋白は細胞の中の核の膜(核膜)に局在することが明らかにされています。エメリンという蛋白の抗体ができていますので、抗体を使った免疫染色ができます。正常では核膜が染色されますが、患者さんでは染色されないので診断が容易となっています。
 常染色体優性遺伝では遺伝子座は第1染色体長腕(1q21)にあり、ラミン(lamin)A/Cという核膜の蛋白の遺伝子に変異があります。この蛋白の抗体で染めると患者さんの細胞の核も染まるので診断を確定するためには遺伝子診断が必要です。

b.臨床症状
 X連鎖劣性遺伝、常染色体優性遺伝とも臨床症状はよく似ているといわれています。神経・筋疾患での関節拘縮は筋力低下の進行とほぼ一致するのが普通です。しかし本症では筋力低下は軽度であるのに、早期から肘、手、足関節に拘縮がみられるのが特徴的とされています。また頚部、脊柱の前屈も制限され、強直性脊椎症候群(rigid spine syndrome)との鑑別が困難なこともあります。事実私たちは以前に強直性脊椎症候群と診断した患者が後日生検筋を再検査して、エメリンが欠損したことを証明し、診断出来た例を経験しています。

本症の他の特徴は心伝導障害(PR間隔の延長と徐脈)で、完全房室ブロックを来します(不整脈が出て心臓が正しく働かなくなることです)。本症には突然死が多いのはそのためといわれています。定期的な心臓検査が必要で、異常が認められればペースメーカーを挿入します。ペースメーカーを使用すれば筋力低下は軽いので、生命的予後はよい病気とされています。

                

D.肢帯型筋ジストロフィー(limb-girdle muscular dystrophy: LGMD)
 デュシェンヌ型、ベッカー型、顔面肩甲上腕型、先天型筋ジストロフィーでは患者さんを診察すれば特徴的な臨床像があるので、臨床症状や筋生検の所見から診断できます。たとえばデュシェンヌ型では、患者は男児で3歳位から症状があり、ふくらはぎに筋肥大がある。筋生検すれば筋ジストロフィーの所見があり、ジストロフィンが欠損しているなどからです。しかし、そのような特徴的な所見がなく、ただ近位筋が好んで侵される筋ジストロフィーの患者さんが沢山おられます。診察してみて、今まで知られているどのタイプの筋ジストロフィーとも診断できない時、私たちは肢帯型筋ジストロフィーとよんでいます。多くは常染色体劣性遺伝ですが、まれには優性遺伝もあります(国立精神・神経センターのDNA診断・治療室の統計では優性遺伝は5%以下です)。このような本症の位置づけの経過からも解るように、肢帯型の原因は沢山ある(多因性である)と以前から考えられていました。近年の分子生物学的な進歩は見事にそれを証明したのです。表2には遺伝子の変異から分類されてきた肢帯型筋ジストロフィーの一覧表です。

表2:肢帯型筋ジストロフィー (LGMD)の分類
  遺伝子座 遺伝子産物 アレリック病
常染色体優性遺伝      
LGMD1A
LGMD1B
LGMD1C
LGMD1D
LGMD1E
LGMD1F
5q31
1q11-21
3p25
6q23
7q
5q31
マイオチリン
ラミン A/C
caveloin3
?
?
?

AD-Emery Dreifuss 筋ジストロフィー
常染色体劣性遺伝      
LGMD2A
LGMD2B
LGMD2C
LGMD2D
LGMD2E
LGMD2F
LGMD2G
LGMD2H
LGMD2I
LGMD2J
LGMD2K
LGMD2L
LGMD2M
15q15.1-q21.1
2p13
13q12
17q21
4q12
5q33-q34
17q11-q12
9q31-q34.1
19q13.3
2q24.3
9q34.1
11p13-p12
9q31
カルパイン3
ジスフェルリン
γサルコグリカン
αサルコグリカン
βサルコグリカン
δサルコグリカン
テレソニン
TRIM32
FKRP
タイチン
POMT1
?
フクチン

遠位型筋ジストロフィー(三好)






先天型筋ジストロフィー 1C
頚骨筋ジストロフィー(TMD)
Walker-Warburg症候群

福山型先天性筋ジストロフィー

AD: 常染色体優性 FKRP: fukutin-related protein, POMT1: protein-O-mannosyltransferase 1

これからも次々と肢帯型の患者さんの中から新しい遺伝子の異常がみつかり、肢帯型筋ジストロフィーの種類はもっと増えるでしょう。表では優性遺伝は(5%以下とすくないのですが)LGMD1、劣性遺伝をとるものはLGMD2に分類されています。肢帯型といっても、その原因は多岐にわたることが明らかにされたのです。遺伝子診断や筋生検の免疫組織化学的染色により、肢帯型の患者さんの70-80%は近い将来、あの複雑な分類のどのタイプに当てはまるか決定できるようになると言われています。

a.病因、病態、病理
 上で述べたように肢帯型は原因が多岐にわたっているので、筋生検で免疫組織学的染色をしたり、遺伝子解析をしても半数以上の人は原因が何か分かりません。優性遺伝をとるものには5つの型が知られています。日本ではこの5つの型に相当する病気を持った人は少数しか報告されていません。
 常染色体劣性遺伝をとるLGMD2Aは蛋白分解酵素であるカルパイン3遺伝子に変異がみられています。カルパイン3という酵素は筋肉が収縮するときに必要な細い糸のような構造物の一つであるコネクチン(タイチンともいいます)を調節しています。しかし、この病気ではコネクチンは正常に発現されています。この酵素が異常となると、なぜ筋線維が壊死なるのかそれは不明です。いろいろ調べてみると肢帯型の患者さんの30%位はこのカルパイン3の遺伝子変異をもっていることが明らかにされています。カルパイン3遺伝子に変異をもった肢帯型のことはカルパイノパチーともよばれます。
 LGMD2Bはジスフェルリン(dysferlin)という遺伝子に変異があり、ジスフェルリンが欠損する病気です。このジスフェリルンは筋細胞膜にあります。筋生検をして、免疫組織学的染色でジスフェルリンが欠損していることを証明すれば診断は可能です。最近の研究ではどうも日本の肢帯型の患者さんの30%位はこのジスフェルリン欠損のようです。 
最近注目を集めているのがLGMD2C−2Fで、いずれもジストロフィン結合蛋白であるサルコグリカン(サブユニットα、β、γ、δ)(図6参照)の遺伝子に変異があります。サルコグリカン欠損はLGMDの中でもかなり特徴ある臨床症状をとるので、サルコグリカノパチー(sarcoglycanopathy)と総称されています。デュシェンヌ型あるいはベッカー型によく似ていますが、常染色体劣性遺伝をとるので、男性と女性の比がほぼ同じです。 
 病理学的にはごく軽度の筋ジストロフィー変化から、強い変化をみるものまでと多彩です。デュシェンヌ型より慢性に経過するものが多いので、ベッカー型に似ています。肥大線維、筋線維の分割(fiber splitting)、中心核の増加をみます。また筋原線維間網の乱れ、高頻度に分葉線維(lobulated fiber)をみるのが特徴的で、この分葉線維はカルパイン3欠損に多いといわれています(図16参照)。

b.臨床症状
 優性遺伝をとるものはきわめてまれで、日本ではまだ表のLGMD1の5型に相当する人はごく少数しか見つかっていませんので、ここでは常染色体劣性遺伝の患者さんについて述べます。
 発症年齢は小児期から50歳代以降までと幅があります。病気の種類が多いのですから、症状もいろいろあるということはよく理解できます。筋力低下のような臨床症状はなく、検査上血清クレアチンキナーゼ(CK)値が高いだけという人もいます。一方たまにはデュシェンヌ型と変わらぬ重症経過をとるものもいますが、全体からみると病気はデュシェンヌ型より軽く、進行も遅いです。
 近位筋(腰帯筋)が好んで侵されます。顔面筋罹患はありません。最初に気付かれる症状は歩行異常に関するものです。走れない、転びやすい、階段昇降困難などです。立ち上がるときに努力がいり、しばしばGowers徴候(立ち上がるときに膝に手をあてて立つ)をみます。下腿の仮性肥大はないか、あっても軽度です。
関節拘縮は下肢にみられ、早期から尖足をみるものもあります。歩行不能となると、全身の関節が拘縮するようになるのはデュシェンヌ型と同じです。ただし、心合併は少なく、呼吸不全も少ないので、生命的予後はよいとされています。

【附1】サルコグリカノパチー(sarcoglycanopathy)
ふくらはぎに仮性肥大があって、デュシェンヌ型に多少似るが、常染色体劣性遺伝をとる疾患が知られていました。それは本邦では悪性肢帯型筋ジストロフィー(三好)、欧米の教科書ではchildhood muscular dystrophy (Walton)などとよばれていたのです。Tunisia地方に多くみられる患者はsevere childhood autosomal recessive muscular dystrophy: SCARMDとして報告されています。これらの疾患はジストロフィン結合蛋白であるサルコグリカン複合体(図6参照)の欠損であることが明らかにされました。最も多いのはαサルコグリカン(adhalinともよばれる)欠損です。α、β、γ、δいずれのサブユニット遺伝子の変異も見つかっています。いずれのサブユニットの遺伝子の欠損でも、常染色体劣性遺伝をとり、臨床症状はよく似ています。臨床症状や筋生検からはサルコグリカノパチーの診断は容易です(図14)。しかし、どのサブユニット遺伝子変異であっても、αーδ全てのサブユニットの欠損をみるので、どのサブユニットの遺伝子の変異かはそれぞれの遺伝子を直接検査しないとわかりません。
【附2】カルパイン3異常症(カルパイノパチー)
カルパイン3とは筋構造蛋白の一つであるコネクチン(titinともよばれる)の調節酵素です。分子量94kdで、4つの主な働きをもつドメインをもっています。最近の国立精神・神経センターの研究では日本人の肢帯型筋ジストロフィーの約30%は本症であるとのデータがだされています。症状は比較的軽度で成人発症例もまれではありません。子どもでは血清CK値が高いだけで無症状の人もいます。臨床的にはこれといった診断的所見はありません(図15)。筋病理では比較的高率に分葉線維(lobulated fiber)をみます(図16)。


図14:サルコグリカノパチーの女児例 手足の力が4−5歳から弱くなり、ふくらはぎに偽性肥大をみ、デュシェンヌ型に似る。
筋生検でサルコグリカノパチーの診断をうけた。αサルコグリカン遺伝子に変異が認められた。
図14:サルコグリカノパチーの女児例
図15:カルパイノパチーの成人例 筋力低下は軽く、進行は遅い。
ときにふくらはぎに偽性肥大をみる。
この患者さんは躯幹筋が特に弱いので前彎がみられる。
図15:カルパイノパチーの成人例
図16:カルパイノパチーの筋病理 この写真のようなNADH-TRという特殊な染色をすると、正常人(左)ではタイプ1線維は濃く染まり、筋線維の中の網目構造がよくわかる。カルパイノパチーの人(右)では筋線維は細く、クローバの葉の様にみえる分葉線維が増加している。
図16:カルパイノパチーの筋病理

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